Редактор: Ахметова Айгерим
Автор: Болысбек Дана
Ранее было известно, что липкие бляшки белка, известного как бета-амилоид, являются признаком болезни Альцгеймера и токсичны для клеток мозга. Еще в середине 1990-х годов в этих бляшках были обнаружены и другие белки.
Один из них, белок, известный как транстиретин (TTR), похоже, играет защитную роль. У здоровых людей и животных, TTR помогает транспортировать гормон щитовидной железы и ретинол, производное витамина А. Для этого TTR формирует тетрамер - форму, похожую на клевер с четырьмя одинаковыми листочками. Однако, когда он разделяется на молекулы, называемые мономерами, эти отдельные части могут действовать как бета-амилоид, образуя липкие фибриллы, которые объединяются в токсичные скопления в сердце и нервах, вызывая редкое заболевание амилоидоз. В этом состоянии амилоидный белок накапливается в органах и нарушает их функцию.
Лорена Саэлис, доктор философии, доцент кафедры биофизики, работающая в Центре болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваний при UTSW, интересовалась, существует ли связь между отдельными ролями TTR как в предотвращении, так и в возникновении амилоид-связанных заболеваний.
Чтобы изучить этот вопрос, она и ее коллеги разработали девять различных вариантов TTR с разной склонностью к разделению на мономеры, которые объединяются, образуя липкие фибриллы. Некоторые сделали это быстро, в течение нескольких часов, другие - медленно. Третьи были чрезвычайно стабильны и вообще не диссоциировали на мономеры.
Когда исследователи смешали эти варианты TTR с бета-амилоидом и поместили их на нейрональные клетки, они обнаружили резкие различия в токсичности бета-амилоида. Варианты, которые разделяются на мономеры и быстро агрегируют в фибриллы, обеспечивают некоторую защиту от бета-амилоида, но она действует недолго. Те, которые разделялись на мономеры, но собирались дольше, обеспечивали значительно более длительную защиту. А те, которые никогда не отделялись, не обеспечивали никакой защиты от бета-амилоида.
Сэлис и ее коллеги подозревали, что часть TTR связывается с бета-амилоидом, предотвращая образование собственных скоплений бета-амилоида. Однако эта важная часть TTR была скрыта, когда этот белок был в тетрамерной форме. Компьютерные исследования показали, что часть этого белка, которая была скрыта, могла прилипать к бета-амилоиду.
Однако этот кусок имел тенденцию прилипать к самому себе и быстро образовывать комки. После модификации этого фрагмента химическими метками, чтобы остановить прилипание, исследователи создали пептиды, которые могут предотвратить образование токсичных скоплений бета-амилоида в растворе и даже разрушить предварительно сформированные бета-амилоидные бляшки. Взаимодействие модифицированных пептидов TTR с бета-амилоидом привело к превращению в формы, называемые аморфными агрегатами, которые легко разрушаются ферментами. Кроме того, модифицированные пептиды предотвращают «посев» амилоида, процесс, в котором фибриллы бета-амилоида, экстрагированные из пациентов с болезнью Альцгеймера, могут шаблонизировать образование новых фибрилл.
Сэлис и ее коллеги в настоящее время проверяют данный пептид на моделях мышей. Если они успешны, она говорит, этот белок может стать основой нового лечения болезни Альгеймера.
«Решив загадку двойной роли TTR, - говорит она, - мы сможем дать надежду пациентам с болезнью Альцгеймера».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2021-01-protein-toxic-heart-nerves-alzheimer.html
