Кишечник и COVID-19

Рахметова Венера Саметовна, д.м.н., профессор кафедры внутренних болезни с курсом нефрологии, гематологии, аллергологии и иммунологии

НАО «Медицинский университет Астана»

(010000, Республика Казахстан, г.Нур-Султан, улица Бейбитшилик,49а.)

Малгаздарова Халима Даниярқызы, врач-интерн

НАО «Медицинский университет Астана»

(010000, Республика Казахстан, Нур-Султан, ул.Бейбитшилик 49a, e-mail: malgazdarova.khalima93@gmail.com)

Существуют и описаны следующие клинические варианты и проявления COVID-19: бессимптомная; легкая (с поражением только верхних дыхательных путей); среднетяжелая (пневмония без дыхательной недостаточности); тяжелая (пневмония с развитием дыхательной недостаточности) [6]. Помимо пневмонии COVID-19 может вызывать также симптомы повреждения и других органов и систем, включая органы пищеварения. По данным исследований проявления со стороны пищеварительной системы включают: потерю аппетита (от 39,9% до 50,2%), диарею (от 2,0% до 49,5%), тошноту (от 1,0% до 29,4%), рвоту (от 3,6% до 15,9%), боль в животе (от 2,2% до 6,0) и желудочно-кишечное кровотечение (4,0%) в тяжелых случаях [7]. Также имеются публикации о повреждении печени [8] и поджелудочной железы при COVID-19 [9].  При этом исследователи отмечают, что желудочно-кишечные симптомы чаще встречались в тяжелых случаях COVID-19 (23%), чем в легких случаях течения инфекции (8%) [10].   

По данным исследования, проведенного учеными из института Хубрехта, было выявлено, что коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, может инфицировать клетки кишечника и размножаться в них. Используя современные модели клеточных культур кишечника человека, ученые успешно размножили вирус in vitro и контролировали реакцию клеток на вирус, предоставив новую модель культуры клеток для изучения COVID-19.  Исследователи использовали человеческие кишечные органоиды, «мини-кишечник», культивируемый в чашке, и продемонстрировали, что SARS-CoV-2 легко реплицируется в энтероцитах, что приводит к производству большого количества инфекционных вирусных частиц в кишечнике (рисунок 1). В результате анализа, проведенного с помощью конфокальной и трансмиссионной электронной микроскопии, были получены изображения кишечных органоидов, инфицированных SARS-CoV-2 (рисунок 2) [11]. Кишечные симптомы SARS-CoV-2 могут быть связаны с поражением энтероцитов, экспрессирующих ACE2 и сопровождаются воспалением или поражением кишечника. Происходит потеря целостности кишечного барьера и кишечные микробы, которые могут активировать врожденные и адаптивные иммунные клетки для высвобождения провоспалительных цитокинов, попадают в систему кровообращения, что приводит к системному воспалению [12]. Эти результаты предполагают, что пищеварительная система, наряду с дыхательными путями, может быть потенциальным путем заражения SARS-CoV-2, и может объяснить, почему у некоторых пациентов появляются желудочно-кишечные симптомы [13].  

В некоторых исследованиях сообщается о росте числа случаев диареи у пациентов с коронавирусной инфекцией.  Клинические исследования показывают, что частота диареи составляет от 2% до 50% случаев [14]. Так, в исследовании 204 пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй было обнаружено, что 103  (50,5%) пациента обратилось с симптомами со стороны органов пищеварения, включая отсутствие аппетита, диарею, рвоту и боль в животе [15]. В другом исследовании группы из 95 пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом 58 случаев имели симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, среди которых основными симптомами были диарея (24,2%), анорексия (17,9 %)  и тошнота (17,9 %)  [16]. В одном из метаанализов, включавшем 4805 пациентов с COVID-19, объединенные показатели составили 7,4% пациентов, сообщающих о диарее, и 4,6% пациентов, сообщающих о тошноте или рвоте [17].  Если отсутствие аппетита исключить из анализов (поскольку он менее специфичен для желудочно-кишечного тракта), то можно прийти к выводу, что наиболее частой жалобой среди желудочно-кишечных симптомов является диарея.  

Диарея, связанная с COVID-19, чаще всего возникала через 1-8 дней после начала, а средняя продолжительность - 3 дня. У некоторых пациентов диарея была первым симптомом, и  длилась 1-14 дней, при этом 34,3% диареи выглядели водянистыми [7]. То есть, диарея может предшествовать респираторным симптомам или следовать за ними [14]. Описан случай госпитализации пациента 22 лет, предъявлявшего жалобы при поступлении только на диарею и лихорадку, у которого позднее была выявлена двухсторонняя пневмония и была обнаружена  РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки [18].  

В связи с тем, что имеется расхождение данных и, учитывая, что некоторые авторы обращают внимание на возможную связь диареи с приемом антибиотиков, необходимы дополнительные исследования для выявления процента пациентов с COVID-19 и кишечными симптомами.  

Исследования также показали, что РНК вируса обнаруживается в фекалиях у больных COVID-19, следовательно, существует вероятность фекально-оральной передачи инфекции COVID-19 (в настоящее время не доказано).  Впервые  РНК  вируса  COVID-19 был выделен в кале на 7-й день болезни у 35-летнего больного США в 2019 году, поступившего с жалобами  на тошноту, рвоту и последующую диарею [19]. Несколько позже был опубликован случай COVID-19 с положительным результатом на нуклеиновую кислоту вируса в образце фекалий и отрицательными результатами на нескольких образцах глотки и мокроты у пациентки 25 лет с респираторными признаками заболевания [20]. При этом есть данные, что пациенты с положительным результатом анализа стула не испытывали желудочно-кишечных симптомов [21]. Необходимо отметить, что  продолжительность положительных результатов стула составляет от 1 до 12 дней, а вирусная РНК в кале может  оставаться положительной даже после отрицательных результатов анализа респираторных проб (23,29%) [22].  

У некоторых пациентов с COVID-19 был выявлен микробный дисбиоз кишечника с пониженным содержанием пробиотиков, таких как  Lactobacillus  и  Bifidobacterium. Это объясняется тем, что ACE2 регулирует гомеостаз кишечных аминокислот, экспрессию антимикробных пептидов и экологию микробиома кишечника. Недостаток ACE2 приводит к существенному изменению состава кишечной микробиоты из-за уменьшения производства антимикробных пептидов, контролирующих микробное сообщество кишечника. Можно сделать заключение, что микробиота играет решающую роль в гомеостазе кишечника, и изменения ее состава и функциональной активности участвуют в локальном воспалении [23]. 

Отдельного внимания заслуживают пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и COVID-19. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника могут подвергаться повышенному риску заражения SARS-CoV-2, а риск тяжелого клинического течения COVID-19 может повышаться у лиц с ВЗК, получающих иммуномодулирующее лечение [24]. Согласно данным в реестре SECURE-IBD ​​на 23 марта 2020 года, во всем мире зарегистрировано 40 случаев COVID-19 у пациентов с ВЗК, включая два случая смерти  [4]. Так, описан летальный случай больной 80 лет, поступившей в отделение с обострением левостороннего язвенного колита, которым страдала в течение 3-х лет. Была назначена кортикостероидная терапия, на фоне которой состояние больной значительно улучшилось, однако на 4-й день у пациентки возникли лихорадка до 39°С и сухой кашель. Компьютерная томография органов грудной клетки подтвердила двустороннюю пневмонию,  в  мазке  из носоглотки была обнаружена РНК SARS-CoV-2. Несмотря на противовирусную, кортикостероидную терапию и дыхательную поддержку больная  скончалась  на 14-й день с момента госпитализации [25]. 

На официальном сайте организации «Crohn`s and Colitis foundation» опубликовано руководство для пациентов с ВЗК, в которых рекомендуется  продолжение лечения ВЗК аминосалицилатами, антибиотиками, биологическими препаратами, за исключением стероидов, которые могут подавлять иммунную систему [26]. В настоящее время не представляется целесообразным рекомендовать прекращение лечения иммунодепрессантами пациентам с ВЗК [27]. Пациентам, принимающим иммунодепрессанты и биопрепараты, рекомендуется не путешествовать и не собираться в больших коллективах.  Исследования по изучению взаимосвязи COVID-19  и хронических воспалительных заболеваний кишечника продолжаются до сих пор, врачи и ученые постоянно изучают новую информацию и пересматривают рекомендации [28].

1. Coronavirus disease 2019: A new severe acute respiratory syndrome from Wuhan in China. Y. CAO, K. CAI, L. XIONG. Acta virologica 64: 245– 250, 2020 

2. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine Wanbo Tai, Lei He, Xiujuan Zhang, Jing Pu, Denis Voronin, Shibo Jiang, Yusen Zhou and Lanying Du. Cellular & Molecular Immunology (2020) 17:613–620; https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4 

3. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. В.В. Никифоров, Т.Г. Суранова, Т.Я. Чернобровкина, Я.Д. Янковская, С.В. Бурова. Архивъ внутренней медицины № 2  2020 [Novel coronavirus infection (COVID-19): clinical and epidemiological aspects. V.V. Nikiforov, T.G. Suranova, T.Ja. Chernobrovkina, Ja.D. Jankovskaja, S.V. Burova. Arhiv vnutrennej mediciny № 2  2020 (in Russ.)].  

4. Gastroenterology. 2020 May; 158(6): 1518–1519. Published online 2020 Mar. COVID-19: Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal–Oral Transmission. Jinyang Gu, Bing Han, and Jian Wang    

5. Relative Abundance of SARS-CoV-2 Entry Genes in the Enterocytes of the Lower Gastrointestinal Tract. Jaewon J. Lee, Scott Kopetz, Eduardo Vilar, John Paul Shen, Ken Chen and Anirban Maitra. Genes 2020 june; 11 (6): 645                               

6. Коронавирусная инфекция COVID-2019. Б. К. Романов. Безопасность и риск фармакотерапии 2020. Т. 8, № 1. [Coronavirus infection COVID-2019. B. K. Romanov. Bezopasnost' i risk farmakoterapii 2020. T. 8, № 1 (in Russ.)].      

7. Gastroenterology Practis in COVID-19 Pandemic. Lu Xia, Kaichun Wu. E-WGO 

8. COVID-19 и поражение печени. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г., Федоров И.Г. Архив внутренней медицины. 2020;10(3):188-197 [COVID-19 and liver damage. Il'chenko L.Ju., Nikitin I.G., Fedorov I.G. Arhiv vnutrennej mediciny. 2020;10(3):188-197  (in Russ.)].  

9. Инфекция COVID-19 и органы пищеварения. Д.С. Бордин, М.А. Кирюкова, М.И. Шенгелия,С.В. Колбасников. Эффективная фармакотерапия. 2020. Том 16. № 1 [COVID-19 infection and digestive organs. D.S. Bordin, M.A. Kirjukova, M.I. Shengelija,S.V. Kolbasnikov. Jeffektivnaja farmakoterapija. 2020. Tom 16. № 1  (in Russ.)].  

10. Jin X., Lian JS, Hu JH, Gao J., Zheng L., Zhang YM, Hao SR, Jia HY, Cai H., Zhang XL. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of the disease infected with coronavirus 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Intestine, 2020; 69: 1002-1009 

11. Mart M. Lamers, Joep Beumer, Jelte van der Vaart et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocyte. Science 03 Jul 2020 

12. Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: impact on the gut microbiome. SONIA VILLAPOL, 2020 

13. Don’t Overlook Digestive Symptoms in Patients With Novel Coronavirus Diseas (Covid-19). Shihua Luo, Xiaochun Zhang and Halido Xu. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020;18:1636–1637 

14. D’Amico F, Baumgart DC, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:1663–7                                                                                                                                 

15. Pan L, Mu M, Yang P, et al. Clinical characteristics of COVID- 19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroen- terol. 2020;115:766–73 

16. Lin L., Jiang X., Zhang Z., Huang S., Zhang Z., Fang Z., al. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with  SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020; 69(6):997–1001 DOI:  10.1136/gutjnl-2020-321013 

17. Parasa S, Desai M, Thoguluva Chandrasekar V, et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms and fecal viral shedding in patients with Coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2020;3:e2011335 

18. Song Y., Liu P., Shi X.L., Chu J.L., Zhang J., Xia J., et al. SARS-CoV-2 induced diarrhea as onset symptom in patient with COVID-19. Gut. 2020;69(6):1143–44. DOI:  10.1136/gutjnl-2020-320891 

19. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine. March 5, 2020 

20. COVID-19 Disease With Positive Fecal and Negative Pharyngeal and Sputum Viral Tests. Lijuan Chen, Jianghua Lou, Yan Bai  and Meiyun Wang. Am J Gastroenterol 2020;115:790 

21. Zhang J, Wang S, Xue Y. Fecal specimen diagnosis 2019 novel coronavirus-infected pneumonia. J Med Virol. 2020. https ://doi. org/10.1002/jmv.25742 

22. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020. https ://doi.org/10.1053/j.gastr o.2020.02.055  

23. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Tatsuo Hashimoto , Thomas Perlot. Nature  2012 Jul 25;487(7408):477-81) 

24. Viral screening before initiation of biologics in patients with inflammatory bowel disease during the COVID-19 outbreak. Published Online March 25, 2020 https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(20)30085-6 

25. Mazza S., Sorce A., Peyvandy F., Vecchi M., Cap- rioli F. A fatal case of COVID-19 pneumonia occurring  in  a  patient  with  severe  acute  ulcerative  colitis.  Gut.  2020;69(6):1148–49. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321183 

26.https://www.crohnscolitisfoundation.org/coronavirus/ibd-medication 

27. Rubin D.T., Abrey M.T., Rai V., Siegel C.A. Interna- tional Organization for the Study of Inflammatory Bowel  Disease.  Management  of  Patients  with  Crohn’s  Disease  and  Ulcerative  Colitis  During  the  COVID-19  Pandemic:  Results  of  an  International  Meeting.  Gastroenterology. 2020; S0016-5085(20)30465-0. DOI: 10.1053/j.gas- tro.2020.04.002 

28.https://www.crohnscolitisfoundation.org/coronavirus/ibd-medication